Guia Feocromocitoma y Paraganglioma.

Link de la Guia. 

Resumen de las recomendaciones:
1. 0. Test bioquímicos para el diagnóstico del feocromocitoma y paraganglioma
- Se recomienda como test inicial las metanefrinas plasmáticas o las metanefrinas urinarias fraccionadas
- Se sugiere el uso de cromatografía líquida con espectrometría de masa o métodos de detección electroquímicos
- La medición de metanefrinas en plasma debe hacerse en supino y con el uso de los niveles de referencia para esa posición

2.0 Imagenes
- Se deben solicitar cuando exista evidencia bioquimica clara de feocromocitoma/paraganglioma (PPGL)
- Se sugiere como primera modalidad TAC y no resonancia por la mejor resolución espacial
- Se recomienda resonancia en pacientes con PPGL metastasico, detección de paragangliomas en cabeza y cuello, en pacientes con clip quirúrgicos, en pacientes con alergia al contraste o en pacientes en quienes deba limitarse la radiación (niños, embarzadas, mutaciones conocidas y exposición marcada a radiación)
- Se sugiere gammagrafía con 123I-MIBG en pacientes con PPGL metastasico por otras imagenes, cuando se planee terapia con 131I-MIBG y ocasionalmente en pacientes con riesgo elevado de metastasis (gran tamaño del tumor primario, extra-adrenal, multifocal o enfermedad recurrente)
- Se sugiere 18 FDG PET/CT en pacientes con enfermedad metastasica. Se prefiere sobre el MIBG

3.0 Evaluación genética
- Se debe involucrar a todos los pacientes en la decisión de hacer una busqueda genética
- Se recomienda usar un algoritmo diagnóstico guiado por las características clínicas para establecer las prioridades de test genéticos
- Se sugiere que los pacientes con paraganglioma se busque mutaciones en la SDH y en los pacientes con metástasis se busque mutaciones en la SDHB
- Se debe realizar consejeria genética pre y post-tes

4.0 Manejo médico perioperatorio
- A todos se les debe hace bloqueo preoperatorio. Se sugiere como primera linea alfa bloqueo
- Se recomienda tratamiento preoperatorio por 7 a 14 días antes para permitir un tiempo adecuado de normalización de la tensión arterial y la frecuencia cardíaca. El tratamiento debe incluir una dieta rica en sodio y en ingesta hidrica para revertir la contracción de volumen preoperatoria
- Se recomienda monitorizar la tensión arterial, frecuencia cardíaca y la glucometría en el periodo postoperatorio
- Se sugiere medir las metanefrinas plasmaticas o urinarias en el seguimiento para diagnosticar enfermedad persistente. Se sugiere seguimiento anual de por vida para evaluar recurrencias o metastasis (pueden ocurrir hasta 20 años luego del tratamiento)

5.0 Cirugía
- Se recomienda adrenalectomia laparoscopica para la mayoría de feocromocitomas adrenales. Resección abierta para los mayores de 6 cms o invasivos.
- Se sugiere adrenalectomia parcial para pacientes selectos como aquellos con feocromocitoma hereditario y tumores pequeños con una adrenalectomia contralateral.

Definición, prevalencia y significado clínico del PPGL
El feocromocitoma es un tumor que se origina en las células cromafines de la médula adrenal. Produce una o más catecolaminas (adrenalina, noradrenalina o dopamina)

El paraganglioma es un tumor derivado de las cromafines extra-adrenales de los ganglios simpáticos paravertebrales del tórax, abdomen y pelvis. También se pueden originar en los ganglios parasimpáticos localizados a lo largo de los nervios vagos y glosofaringeo en la base del cuello y la cabeza (estos no producen catecolaminas)

Prevalencia en HTA es 0.2-0.6%
Estudios en autopsias 0.05 a 0.1%
Niños con hipertensión 1.7%
Incidentaloma adrenal 5%
PPGL: 1/3 tiene mutaciones. Los pacientes con estas mutaciones pueden tener feocromocitoma hasta en un 50%
Alta morbi-mortalidad cardiovascular, pueden crecer hasta producir sintomas de atrapamiento y algunos tiene potencial maligno (definido como la presencia de metastasis). Los pacientes con mutaciones en la SHDB tiene enfermedad metastasica hasta en el 40%.

Contexto clínico para buscar PPGL:
- Signos y síntomas, en particular si son paroxisticos
- Incidentaloma adrenal con o sin HTA
- Predisposición hereditaria o caracteristicas sindromicas sugestivas
- Historia previa de PPGL
- Síntomas de PPGL provocados por fármacos o sustancias como:

Antagonistas receptor de Dopamina D2: Metoclopramida, sulpirida, amisulpirida, tiaprida, clorpromazina, proclorperazina, droperidol
Bloqueadores beta: propranolol, sotalol, timolol, nadolol, labetalol
Simpaticomimeticos: efedrina, pseudoefedrina, fenfluramina, metilfenidato, fentermina, dexamfetamina
Analgesicos opioides: morfina, tramadol
TCA: amitriptilina, imipramina
SRI: Paroxetina, fluoxetina
IMAO: tranilcipromina, moclobemida, fenelzina
Esteroides: dexametasona, prednisona, hidrocortisona, betametasona
Peptidos: ACTH, glucacon
Agentes bloqueadores neuromusculares: succinilcolina, tubocurarina, atracurium.

Hallazgos clínicos sugestivos de PPGL sindrómico
1. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A: 
Carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo primario, liquen amiloide cutáneo
2. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2B:
Carcinoma medular de tiroides, neuromas mucocutáneos, deformidades esqueléticas (lordosis o cifoescoliosis), laxitud articular, nervios corneales mielinados, ganglioneuromas intestinales (Enf. de Hirschsprung)
3. von Hippel-Lindau:
Hemangioblastoma (cerebelo, medula espinal, tallo cerebral), angioma retiniano, carcinoma de células claras de riñón, tumor neuroendocrino pancreatico y cistoadenoma serosos, cistadenoma papilar del epididimo y el ligamento ancho, tumores del saco endolinfático del oido medio
4. Neurofibromatosis tipo 1:
Neurofibromas, manchas cafe con leche, pecas axilares e inguinales, hamartomas del iris (Nódulos de Lisch), anomalías óseas, gliomas del SNC, macrocefalia, déficit cognitivo


Se recomienda como test inicial las metanefrinas plasmáticas o las metanefrinas urinarias fraccionadas

Las metanefrinas se producen dentro de las células cromafines adrenales por la enzima de membrana Catecolamina O-metiltransferesa, la cual esta ausente en los nervios simpáticos, por ende es un marcador especifico de tumores cromafines. La producción de estos metabolitos es continua dentro del tumor e independiente de la liberación exocitica de catecolaminas.

Resumen de los estudios diagnósticos de metanefrinas plasmáticas para el dx de feocromocitoma

Comparación del desempeño diagnóstico de las metanefrinas plasmaticas libres vs urinarias fraccionadas

- La medición de metanefrinas en plasma debe hacerse en supino y con el uso de los niveles de referencia para esa posición

Tomar la muestra sentado aumenta en 2.8 veces los falsos positivos. 

La influencia del simpatico y la toma postura de pie estímula la liberación de norepinefrina y el metabolismo a norepinefrina. Debe tomarse luego de 30 minutos acostado. 

Adicionalmente estas pruebas tiene tasas elevadas de falsos positivos. Especialmente cuando solo hay un metabolito elevado y cercano al limite superior. Usualmente el paciente con feocromocitoma tiene aumento marcado (> de 3 veces por encima del limite superior) o elevación de ambas normetanefrina y metanefrina. 

En los valores limitrofes debe tenerse en cuenta el uso de medicamentos que interfieran con algunos métodos (acetaminofen, sulfasalazina) o interfieran con la disponibilidad de catecolaminas como los antidepresivos triciclicos o incluso situaciones de estrés fisiológico elevado como enfermedad extrema y  UCI.

Para los casos dudosos se sugiere realizar un test de supresión con clonidina. 

Protocolo para el test de supresión con clonidina.
Principio:
La clonidina es un agonista alfa 2 que inhibe la liberación neuronal de norepinefrina en pacientes sin PPGL pero no en pacientes con secreción autonoma. 
Indicación:
Discriminar pacientes con test levemente elevados
Condición pretest
Suspender fármacos simpaticoliticos (beta-bloqueadores) 48 horas antes
Posición supino
No realizar si la PA <110/60 o pacientes depletados de volumen
Procedimiento
Cánula en vena antecubital
Reposo en supino por 20 minutos
Tomar muestra sanguínea para normetanefrina en plasma
Clonidina 300 ug/70 kg d epeso
Monitoreo de tensión arterial y frecuencia cardíaca
Tomar segunda muestra a las 3 horas
Interpretación
Anormal (indica PPGL)
elevación de normetanefrina en plasma 3 horas luego de la clonidina  ó una caida menor del 40% comparado con el valor basal

Imagenes
TAC con contraste tiene una sensibilidad entre 88-100%. Tiene excelente resolución
Características: puede ser homogéneo, heterogéneo, necrótico con algunas calcificaciones, sólido o quístico. 87 a 100% tiene UH >10 en el TAC simple, pueden tener una tasa de lavado >60% en algunos casos. La mayoría están localizados en abdomen.
La sensibilidad para enfermedad metastasica, recurrencia, residual o extra-adrenal es del 57% e inferior a la resonancia
Para paraganglioma de cuello y base de cráneo la sensibilidad de la resonancia es entre 90-95%

¿Resonancia a quienes?
- PPGL metastásico
- Paraganglioma cuello y base de cráneo
- Clips
- Alergia a medios yodados
- Limitaciones a la dosis de radiación (niños, embarazdas, mutaciones, exposición excesiva previa)

Gammagrafía con 123I-MIBG
Plan de radioterapia con 131I-MIBG
Riesgo elevado de metastásis:
- Grandes tumores
- Extra-adrenal
- Multifocal (excepto paraganglioma cuello y base de cráneo)
- Enfermedad recurrente

50% de las adrenales normales captan
Sensibilidad 85-88%
Especificidad 70-100%

Deben suspenderse dos semanas antes: simpaticomimeticos, cocaina, triciclicos, bloqueadores de canales de calcio y labetalol

18 FGD PET-CT:
Pacientes con metastásis
Superior a I123-MIBG

Evaluación genética
14 genes reportados:
NF1, RET, VHL, SHDD, SHDC, SHDB, EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX, HIF2ALFA. 

1/3 de los pacientes con feocromocitoma tiene una mutación
Mutaciones en SHDB producen metastásis en el 40% de los casos ó más.
En practica clínica se debe solicitar al que tenga características síndromicas, historia familiar o enfermedad multifocal, bilateral o metástasica.

Frecuencia reportada:
SDHB 10.3%
SDHD 8.9%
VHL 7.3%
RET 6.3%
NF1 3.3%

Tasa de mutaciones en pacientes con historia familiar negativa, ausencia de caracteristicas sindromicas, ausencia de enfermedad bilateral y ausencia de metastásis: 11.6%

Que se puede sospecha clinicamente:
Neurofibromatosis
MEN2
von Hippel-Lindau
Carcinoma de células renales con mutación en SDHB
Triada de Carney (paraganglioma, tumores estromales gástricos, condromas pulmonares)
Sindrome de Carney-Stratakis (Paraganglioma y sarcomas gástricos estromales)

Propuesta de la guía para test genéticos:
1. Guiado por fenotipo sindromico
2. Metástasis: SDHB
3. Base de cráneo y cuello: SDHD, SHDB, SDHC
4. Extra-adrenal:
- Dopaminergico: SDHB, SDHD, SDHC
- Noradrenergico: SDHB, SDHD, SDHC, VHL, MAX
5. Adrenal
- Dopaminergico: SDHB, SDHD, SDHC
- Noradrenergico: VHL si es negativo:  SDHB, SDHD, SDHC, MAX
- Adrenergico: RET, si es negativo: TMEM127, MAX

Manejo médico perioperatorio

Primera linea son los alfa bloqueadores: menos hipertensión, menos taquicardia, pocos efectos adversos. Se indican 7-4 días precirugía

Si no hay control se adicionan calcio antagonistas pero algunos estudios sugieren que puede usarse como primera línea de tratamiento

El uso de beta-bloqueadores se recomienda para control la taquicardia luego del alfa bloqueo

Metirosina inhibe la síntesis de catecolaminas y puede usarse combinado con alfa bloqueadores por corto plazo para estabilizar mas la tensión arterial, reducir la pérdida sanguínea y la depleción de volumen en cirugía

Dieta rica en sodio y en líquidos 
1-2 litros IV de salino el día previo a la cirugía
Objetivo
TA <130/80 sentado
TA sistolica >90 mmHG de pie
Frecuencia cardíaca 60-70 sentado
Frecuencia cardíaca 70-80 de pie