martes, 23 de enero de 2018

Síndrome de Cushing

El hipercortisolismo o síndrome de Cushing se presenta como resultado de la exposición crónica a altas concentraciones de cortisol y fue descrito por primera vez en 1932 por Harvey W. Cushing. En la mayoría de los casos se debe al consumo de glucocorticoides exógenos seguido de lesiones tumorales hipofisiarias, adrenales o en otras localizaciones. Su cuadro clínico es muy variable e incluye obesidad central, acumulación de grasa a nivel cervical y supraclavicular, estrías purpureas en abdomen, irregularidades menstruales, alteraciones cardiovasculares, metabólicas, psiquiátricas y osteoporosis. Para establecer el diagnóstico es necesario tener la sospecha clínica, la cual se debe confirmar por medio de estudios de tamización y confirmación, para lo cual contamos con pruebas tanto funcionales como de imagen, para así instaurar un tratamiento óptimo y oportuno que impacte sobre la morbilidad y mortalidad y logre una remisión completa del cuadro. 
En el link se puede acceder a una presentación realizada por el Dr. Pablo Castaño con un caso representativo del hospital. Click en Cushing



domingo, 21 de enero de 2018

Feocromocitoma y mutaciones en la Succinato deshidrogenasa D (Síndrome feocromocitoma paraganglioma tipo 1)

La cadena respiratoria mitocondrial tiene 4 complejos. El complejo II es conocido también como succinato deshidrogenasa y es responsable de la oxidación de succinato. Este complejo tiene 4 subunidades importantes: SHDA, SDHB, SDHC Y SDHD. Además, se asocia con el factor de ensamblaje AF2. Para nosotros los clínicos, la importancia de este complejo radica en que las mutaciones en este gen se asocian a la formación de tumores, en particular producen el síndrome feocromocitoma paraganglioma familia tipo 1, una de las causas genéticas de feocromocitoma y paraganglioma. (Enlace: revisión feocromocitoma e historia del feocromocitoma y guía feocromocitoma).
Adicionalmente, este complejo cumple un papel importante en el ciclo del ácido citrico, más conocido como el ciclo de Krebs,  donde convierte el succinato a fumarato en la membrana mitocondrial interna.

Tomado de: Johnhfst at English Wikipedia - Transferred from en.wikipedia to Commons., Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=2287606

Caso clínico:
Varón, cuarta decada de la vida con antecedente personal de sobrepeso y sin antecedentes familiares. Durante una ecografía abdominal para estudio de hígado graso encuentran un incidentaloma adrenal. los estudios hormonales demostraron un incremento en metanefrinas y una imagen con resonancia y MIBG demostró un tumor adrenal compatible con feocromocitoma asociado a compromiso ganglionar (feocromocitoma maligno). Se realizó resección de la adrenal izquierda de manera exitosa y sin complicaciones con preparación previa con prazosin y amlodipino. Se confirmo el feocromocitoma con un tamaño de 3.4 cms. Las imagenes de control demuestran persistencia de un adenopatía posterior a la vena renal izquierda con captación de 131I-MIBG, la cual se encuentra estable en dos años de seguimiento. El estudio genético con panel para 12 genes demostró una mutación en SDHD (c.34G>A:p.(Glyc12Ser). Actualmente, el paciente continua en observación activa y sus familiares están en proceso de estudio para mutaciones en SDHD.

SDH y feocromocitoma.

En el año 2000, el doctor Baysal y colaboradores publicó en Science un artículo que demostró que las mutaciones en SDHD se asocian a paraganglioma hereditario. Este fue un hito importante en la medicina, dado que fue la primera vez que se demostró que las mutaciones en el metabolismo se asociaban a neoplasias o cáncer.  Posteriormente, se encontraron mutaciones en SDHB y SDHC (artículo SDHC) asociadas a feocromocitoma y paraganglioma.

Las mutaciones en cualquier subunidad de la SDH conllevan a pérdida de la función de este complejo y causan un aumento en la respuesta hipoxica de la célula, angiogenesis e hipermetilación del ADN. Esto explica, en parte, la presencia de estos tumores. La importancia de la vía de la hipoxia es tan importante que se conoce que las personas que viven a elevadas altitudes (Los Andes) con bajas concentraciones de oxigeno y por ende mayor actividad en las vías hipoxicas tienen mayores tasas de paraganglioma.

Las mutaciones en SDHD (cromosoma 11q23) se asocian a paragangliomas de cabeza y cuello, paragangliomas de tórax, abdomen y a feomocrocitomas. Las lesiones tienden a ser múltiples con alta penetrancia. En raros casos son malignos. Se asocian raramente con GIST, adenomas de hipofisis y carcinoma renal.  Un hallazgo interesante en SDHD es que tiene "imprinting materno", por ende la herencia es paterna y clinicamente o fenotipicamente se saltan una generación. Es decir, el padre no tien historia de feocromcitoma o paraganglioma pero si sus abuelos. Tiene alta penetrancia,  tanto que 75% de los pacientes a los 40 años manifestaran la enfermedad.

Se puede encontrar mayor información de este gen en OMIM.

Se recuerda al lector que todos los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma deben tener estudios genéticos o por lo menos asesoria genética.